近日，复旦大学药学院和启东复旦医学创新研究院的鞠佃文教授团队在国际权威期刊《Advanced Science》上发表了题为《Targeting ANGPTL3 and IL-33/ST2 Ameliorates Diabetic Kidney Disease by Reducing Lipotoxicity, Alleviating Inflammation and Inhibiting Fibrosis》的研究论文。该研究针对糖尿病肾病（DKD）复杂的病理机制，开发了一种新型双功能融合蛋白FD03-sST2，能够阻断驱动疾病进展的“代谢紊乱-慢性炎症-纤维化”恶性循环。该研究揭示了脂毒性触发IL-33释放并放大肾脏损伤的机制，并为DKD的精准治疗提供了一种具备临床转化潜力的多靶点生物药物新策略。

揭示双重驱动机制，提出协同治疗新假说

糖尿病肾病是全球终末期肾病（ESRD）的首要病因，其发病机制复杂，代谢功能障碍、慢性炎症和进行性纤维化相互交织形成难以逆转的恶性循环。尽管SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂等新型药物已应用于临床，但仍无法完全阻断疾病进展，仍存在未被满足的临床需求。研究团队通过生物信息学分析和临床样本验证发现：ANGPTL3和IL-33在DKD患者及小鼠模型肾脏中均显著上调。其中，血清IL-33水平与患者血肌酐（CRE）、血尿素氮（BUN）呈显著正相关。这些结果提示，二者可能共同参与DKD的进展。基于此，团队提出“同时抑制上游脂代谢紊乱和下游炎症-纤维化轴可产生协同治疗效应”的科学假说。

设计并构建双功能分子，实现“单药双靶”协同干预

研究团队巧妙地设计并构建了双功能融合蛋白FD03-sST2：由抗ANGPTL3纳米抗体（FD03）与IL-33诱饵受体sST2融合而成。在体内疗效验证方面，研究采用高脂饮食诱导的db/db小鼠DKD模型，每周1次腹腔注射给药，持续6周。结果显示，FD03-sST2治疗能够：

1.显著改善肾功能：尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、血尿素氮（BUN）和12小时尿量均显著降低；

2.显著减轻肾脏病理损伤：肾小球系膜扩张、肾小管损伤和胶原沉积明显改善；

3.安全性较好：主要器官（心、肝、肾）未观察到与药物相关的明显组织学损伤。

在作用机制方面，转录组学和代谢组学联合分析结果提示，FD03-sST2可能通过以下多重机制发挥作用：

1.纠正脂代谢紊乱：通过FD03臂中和ANGPTL3，解除其对脂蛋白脂肪酶（LPL）的抑制，从而降低血清脂质水平并减少肾脏和肝脏的异位脂肪沉积，从而缓解脂毒性损伤。

2.阻断炎症级联反应：通过sST2臂中和IL-33，有效遏制了NF-κB信号通路的激活及NLRP3炎症小体的成熟，显著降低了IL-1β等炎症因子的水平。

3.抑制肾脏纤维化：研究进一步揭示了“IL-33/ST2/ILC2”促纤维化轴在DKD中的作用机制。IL-33通过激活2型固有淋巴细胞（ILC2s）诱导TGF-β等促纤维化因子产生，而FD03-sST2能精准阻断这一路径，减少胶原沉积及纤维蛋白表达。

该研究提出了糖尿病肾病中“脂毒性触发IL-33释放，进而通过NF-κB/NLRP3炎症和ILC2介导的纤维化放大肾脏损伤”的一种致病级联反应模型，为理解DKD的发病机制提供了新视角。该双功能融合蛋白具有固定化学计量比共递送、药代动力学均一、生产和监管流程简化等转化优势，且在动物实验中，主要器官未观察到与药物相关的明显组织学损伤，显示出较好的安全性。此外，研究采用的内源性sST2诱饵受体策略，可能降低了完全抗体阻断带来的潜在风险。这些发现为糖尿病肾病的多靶点协同治疗提供了一种新的候选药物策略，也为其他代谢性炎症相关疾病的药物开发提供了新的研发思路。

复旦大学药学院李卓瑾，曹忠莲，周容睿是该论文的共同第一作者，复旦大学药学院和启东复旦医学创新研究院的鞠佃文教授为论文的通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及启东复旦医学创新研究院的资助支持。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75756